Sinu brauser on natuke ajast maha jäänud. Et kõik töötaks, nagu vaja, palun uuenda enda brauserit.
Küpsised aitavad meil teenuseid edastada. Meie teenuseid kasutades nõustute sellega, et kasutame küpsiseid. ROHKEM INFOT >
Postimees 160 Juubeli puhul loe seda lugu tasuta!

Tartu teadlased avastasid korduvalt katkevate raseduste ootamatu põhjuse

2
KOMMENTEERI PRINDI ARTIKKEL
Saada vihje
Raseduse korduva katkemise põhjusele jälile saanud Tartu Ülikooli teadlased Kristiina Rull, Maris Laan ja Siim Sõber ootavad jaanuaris Cannes’s toimuval konverentsil oma avastusele kolleegide tagasisidet. | FOTO: Sille Annuk

Kui seni arvati, et seletamatult järjestikku katkenud raseduse põhjus on eelkõige loote väärarengus, siis eile ilmunud uuringu tulemused osutavad hoopis molekulaarse taseme häiringutele platsentas.

Peale võimaliku sihi leidmise tulevaste ravimeetodite väljatöötamiseks heidab avastus valgust ka inimese sündi saatvatele evolutsioonilistele protsessidele.

Raseduse katkemine on probleem, mis puudutab paljusid lapsi soovivaid paare, ja selle raske üleelamise järjepidev kordumine on levinum, kui arvatagi oskaks. Mis hetkest rääkida korduvast katkemisest, on küll defineerimise küsimus.

Kui aga võtta definitsiooni aluseks, et katkemisi peab olema olnud vähemalt kolm, siis võib öelda, et selliste raskustega puutub kokku ligi kolm protsenti kõigist paaridest. Ometigi on sellised juhtumid praeguseni suuresti seletamata. Põhjuseid on mitu.

Esiteks on raseduse korduv katkemine asjaosalistele väga hell teema, millest eelistatakse tihtipeale mitte rääkida. Teiseks on need meditsiinilised juhtumid, mille puhul ei ole tegemist eraldi ema või isa tervisehäda, vaid paaride «haigusega». See teeb uurimise aga ka metodoloogiliselt keerulisemaks.

Senised uuringud on suutnud teha kindlaks veidi alla poolte enamjaolt varajases staadiumis katkenud raseduste konkreetsed hormonaalsed või anatoomilised põhjused, ülejäänud juhtudel jäi arstidel üle vaid õlgu kehitada.

Uus lähenemine

«Need on aga juhtumid, kus raseduse katkemisele ei ole ühtegi arusaadavat põhjust, ja nende paaride abistamiseks ei olegi väga palju valikuid,» ütles uuringut juhtinud Tartu Ülikooli bio- ja siirdemeditsiini instituudi inimgeneetika professor Maris Laan.

Seekord proovisid teadlased aga sootuks uut lähenemist, püstitades uurimisküsimuse, kuidas erineb geenide avaldumine raseduse katkemise korral tervest platsentast. Selleks analüüsiti embrüokoe proove kahel patsiendil, kellel oli olnud vastavalt viis või kuus raseduse katkemist, ning tervetel kontrollgrupi naistel, kes olid ise otsustanud oma raseduse katkestada.

Uuriti varajases raseduses aktiivsete geenide mustrit platsentas ehk analüüsiti, millist RNAd oli pärilikkusaine põhjal sünteesitud ehk transkribeeritud.

Kui DNA-uuringute puhul saadakse enamasti infot selle kohta, kuidas konkreetne organism üles on ehitatud, siis RNA järjestamine võimaldab hinnata hoopis, millised nendest geenidest on aktiivselt avaldunud – milliseid funktsioone täitvaid rakuosakesi sünteesitakse. Inimkeeli, millist informatsiooni selles koes ja sel hetkel DNA pealt loetakse. Nii saadakse ülidetailne pilt rakus ja organis toimuvast.

Kui geenide järjestamisel saadavat kogupilti nimetatakse genoomiks, siis transkribeeritud RNA järjestusel saadud info nimetus on transkriptoom.

«Kuna teema on väga tundlik ja sellise materjali kogumine ülimalt keeruline, ei ole keegi sellist tüüpi uuringut varem teinudki,» ütles professor Laan. Eestiski sai see toimuda vaid tänu uuringu esiautori, naistearst Kristiina Rulli kümme aastat kestnud tööle korduvalt katkevate rasedustega ning selle töö abil saavutatud usaldusele.

Transkriptoomide võrdlemisel tuligi välja teadlastele endalegi täiesti ootamatu avastus: katkenud raseduse puhul olid platsentas geenid avaldunud sootuks teistmoodi kui tavaolukorras, kusjuures häirunult avaldunud geenidest ligi kahe kolmandiku puhul oli see oluliselt madalamal tasemel kui normaalse raseduse korral. Rakus ei teinud geneetiline materjal tavapärase aktiivsusega oma tööd ega taganud vajalikku geenide avaldumise taset.

«See kombinatsioon oli meie jaoks täiesti ootamatu. Ei olnud üldse põletikureaktsiooni või muu ootuspärasega seotud geene. Enamik allasurutud geenidest oli hoopiski seotud genoomi haldamise ja raku baasfunktsioonidega,» rääkis professor Laan.

Kõige enam torkas silma, et allasurutud geenide seas olid hästi tugevalt esindatud histoonideks kutsutavate valkudega seotud geenid. Histoonid on kromosoomide moodustumise nii-öelda elementaarosakesed, mille ümber pakitakse rakkude jagunemisel tekkiv uus DNA. Samamoodi olid allasurutud geenid, mis mõjutavad paljusid teisi raku elementaarseks toimimiseks vajalikke protsesse.

Tõsi küll – oli ka geene, mis olid nii-öelda üle reguleeritud ehk tavapärasega võrreldes kõvasti võimendunud. Need moodustasid muutunud avaldumisega geenidest aga vaid kolmandiku ning olid samuti seotud just raseduse katkemist soodustavate protsessidega, nagu immuunreaktsioon.

Põhileid oli siiski just see, et osa raku baasfunktsioone täitvatest geenidest surutakse alla, mistõttu ei saa rakud enam edukalt jaguneda.

«Millest sa paned selle uue tütarraku kromosoomid kokku, kui ei ole histoone? Mitokondrid ei tööta piisava efektiivsusega, raku hingamine on puudulik, splaissing (lihtsustatult rakutuuma RNA lõikamise protsess – K. M.) ei saa toimuda. Kui ei toimu splaissing, siis ei tööta enam ka korralikult uute valkude süntees, kuna ei ole küpset RNAd, mida ribosoomi suunata,» seletas Laan.

Bioloogiliselt olid uuritud raseduse katkemise juhtumid võrdlemisi erinevad: ühel juhul oli tegemist poisiga, teisel tüdrukuga, üks oli 44 päeva, teine 67 päeva vana.

Mõlema puhul oli protsess aga kulgenud täpselt ühtemoodi. Kuidas on võimalik, et mõlemal uuritud patsiendil olid toimunud samad muutused samades raku põhifunktsioonides?

Siin ei osanud ka teadlased ise alguses seisukohta võtta. Selguse saamiseks võeti ette muutuste «funktsionaalne profileerimine» ehk uuriti, mis neid kõiki ühendab.

Järjekordse ootamatusena taandusid pea kõik jälgitud muutused vaid ühele valkude grupile – transkriptsioonifaktorite perekonnale E2F. Tegemist oli esmapilgul müstilise kaheksast liikmest koosneva valkude grupiga, mis suudab ometigi suunata terveid elu alguse bioloogilisi protsesse.

«Ma ju tean üldiselt platsentas aktiivseid transkriptsioonifaktoreid, aga E2Fst polnud ma kuulnudki,» rääkis Laan. «Hakkasin siis uurima, mis see on. Avastasin kõigepealt, et selles grupis on kokku vaid kaheksa valku, millest neli viivad geenide ekspressiooni üles, neli alla.»

Need kirjeldused sobisid analüüsi tulemustega suurepäraselt. E2F-valkude olulist rolli platsenta normaalses arengus ja toimimises raseduse alguses kinnitavad ka teaduskirjanduses kirjeldatud katsed hiirtega.

Ideaalne märklaud

Mis täpselt on päästikuks transkriptsioonifaktorite perekonna E2F-ainete aktiveerumisele ja platsenta väljalülitamisele, ei oska keegi veel öelda – avastus on selleks veel liiga uus. Küll aga on juba praegu esitatud hüpotees, et ehk on tegemist evolutsioonis välja kujunenud protsessiga, mille eesmärk ongi rasedus meile veel teadmata probleemide korral võimalikult valutult ja kiiresti loomulikul teel katkestada.

Kui kellelegi tundub selline väljavaade karm ja ebaõiglane – kas peabki siis alla vanduma? –, siis on teadlased välja pakkunud ka teise võimaluse. Nagu seletas Maris Laan, on ka täiesti võimalik, et protsess kulgebki täiesti juhuslikult.

«Sellisel juhul oleks just need E2F-faktorid ideaalne märklaud, mille suunas ravimeetodeid arendada,» ütles Laan. «See on aga jällegi keeruline, kuna mudelorganismid – näiteks hiired – on oma paljunemise poolest inimesest liiga erinevad. Üks lootus teemas rohkem selgust saada oleks leida patsient, kes kannab E2Fi kodeerivas DNA lõigus mutatsiooni. Tööd on siin igal juhul palju nii inimeste uurimise kui ka ravivõimaluste arendamisel. Aga potentsiaalne märklaud on nüüd olemas!»

Oma tulemusi kavatsevad Laan ja kolleegid tutvustada teisel raseduse korduva katkemise probleemile pühendatud konverentsil, mis toimub jaanuaris Cannes’is.

Uuring «RNA sequencing of chorionic villi from recurrent pregnancy loss patients reveals impaired function of basic nuclear and cellular machinery» ilmus ajakirjas Scientific Reports.

Võimalik rakendus vähiravis

Lisaks inimese molekulaarbioloogilise toimimise mõistmisele ja raseduse korduva katkemise võimalikule ärahoidmisele võib Maris Laane sõnul leiduda transkriptsioonifaktorite perekonnas E2F ka vastuseid vähi tekke küsimustele. Nimelt on platsenta ja kasvaja üllatavalt sarnased: mõlema rakud hakkavad lühikese aja jooksul tohutu kiirusega jagunema ning keha kudede sees end kehtestama.

Veelgi tähtsam on aga nii platsenta kui ka vähi arenemisele iseloomulik genoomisegadus, mis hõlmab endas nii suuremahulisi ümberkorraldusi kui ka ebatavalisi lisakoopiate tegemisi.

Selle sarnasuse avastas Laan koos doktorant Laura Kasakuga möödunud aastal. Kui E2F suudab suunata rakkude väljasuremist katkemisele määratud raseduse platsentas, ei ole Laane sõnul kõige lootusetum arvata, et samasugune mõju võiks transkriptsioonifaktoritel olla ka vähirakkudele.

Tagasi üles